Il palazzo fu eretto tra il 1637 e 1639 da Cosimo Fanzago su volontà della famiglia spagnola degli Zevallos, duchi di Ostuni, che vollero per loro un palazzo nobiliare su via Toledo, non riuscendo a costruirne uno sui vicini quanto affollati Quartieri Spagnoli. Il primo proprietario del palazzo fu appunto Giovanni Zevallos.

Il palazzo ospita l’omonima galleria museale che conta 120 opere tra pitture, disegni e sculture facenti parte delle raccolte delle gallerie d’Italia di proprietà del gruppo Intesa Sanpaolo. Le opere componenti le Gallerie di palazzo Zevallos sono esposte all’interno delle sale del piano nobile con criterio cronologico. Queste si compongono di pitture che vanno dal Seicento napoletano a quelle dell’Ottocento facenti parte della scuola di Posillipo e Resina, fino ad arrivare a sculture e disegni a matita e carboncino di Vincenzo Gemito eseguiti a cavallo tra il XIX e XX secolo, a cui è stata dedicata un’intera sala. Tra i pezzi più importanti della collezione c’è l’ultima opera di Caravaggio, il Martirio di sant’Orsola, del 1610